國家藥監(jiān)局發(fā)布真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則（試行）的通告
來源：國家藥監(jiān)局 作者： 時(shí)間：2020-1-9 閱讀：
附件1
真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的
指導(dǎo)原則（試行）
一、引言
（一）背景與目的
隨機(jī)對照試驗(yàn)（Randomized Controlled Trial，RCT）一般被認(rèn)為是評價(jià)藥物安全性和有效性的金標(biāo)準(zhǔn)，并為藥物臨床研究普遍采用。RCT嚴(yán)格控制試驗(yàn)入組、排除標(biāo)準(zhǔn)和其它條件，并進(jìn)行隨機(jī)化分組，因此能夠最大限度地減少其它因素對療效估計(jì)的影響，使得研究結(jié)論較為確定，所形成的證據(jù)可靠性較高。但RCT有其局限性：一是RCT的研究結(jié)論外推于臨床實(shí)際應(yīng)用時(shí)面臨挑戰(zhàn)，如嚴(yán)苛的入排標(biāo)準(zhǔn)使得試驗(yàn)人群不能充分代表目標(biāo)人群，所采用的標(biāo)準(zhǔn)干預(yù)與臨床實(shí)踐不完全一致，有限的樣本量和較短的隨訪時(shí)間導(dǎo)致對罕見不良事件探測不足等；二是對于某些疾病領(lǐng)域，傳統(tǒng)RCT難以實(shí)施，如某些缺乏有效治療措施的罕見病和危及生命的重大疾��；三是傳統(tǒng)RCT或需高昂的時(shí)間成本。因此，在藥物研發(fā)和監(jiān)管領(lǐng)域如何利用真實(shí)世界證據(jù)（Real World Evidence，RWE）評價(jià)藥物的有效性和安全性，已成為全球相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)、制藥工業(yè)界和學(xué)術(shù)界共同關(guān)注且具有挑戰(zhàn)性的問題。
一是需要從概念上厘清真實(shí)世界證據(jù)的定義、范疇和內(nèi)涵。
二是真實(shí)世界數(shù)據(jù)（Real World Data，RWD）是否適用于回答臨床所關(guān)注的科學(xué)問題，所生成的真實(shí)世界證據(jù)能否或如何起到充分的支撐作用，涉及諸多亟待商榷和解決的問題，包括數(shù)據(jù)來源、數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)、數(shù)據(jù)質(zhì)量、數(shù)據(jù)共享、數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)建設(shè)等，也對指南的制定提出了迫切需求。
三是利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)的方法學(xué)有待規(guī)范。真實(shí)世界證據(jù)源于對真實(shí)世界數(shù)據(jù)的正確和充分分析，所采用的分析方法主要是因果推斷方法，涉及較復(fù)雜的模型、假設(shè)甚至人工智能和機(jī)器學(xué)習(xí)方法的應(yīng)用等，對相關(guān)人員提出了更高的要求。
四是真實(shí)世界證據(jù)的適用范圍有待明確。真實(shí)世界證據(jù)與傳統(tǒng)RCT提供的證據(jù)均可以是藥物監(jiān)管決策證據(jù)的組成部分，支持監(jiān)管決策形成綜合、完整而嚴(yán)謹(jǐn)?shù)淖C據(jù)鏈，從而提高藥物研發(fā)和監(jiān)管的科學(xué)性和效率。因此，需要根據(jù)藥物研發(fā)和監(jiān)管的現(xiàn)實(shí)情況明確真實(shí)世界證據(jù)的適用范圍，并能夠隨現(xiàn)實(shí)情況變化進(jìn)行調(diào)整。
鑒于上述情況，本指南旨在厘清藥物研發(fā)和監(jiān)管決策中真實(shí)世界證據(jù)的相關(guān)定義，指導(dǎo)真實(shí)世界數(shù)據(jù)收集以及適用性評估，明確真實(shí)世界證據(jù)在藥物監(jiān)管決策中的地位和適用范圍，探究真實(shí)世界證據(jù)的評價(jià)原則，為工業(yè)界和監(jiān)管部門利用真實(shí)世界證據(jù)支持藥物監(jiān)管決策提供參考意見。本指導(dǎo)原則僅代表當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)識，隨著研究和認(rèn)識的深入將不斷修訂和完善。
（二）國內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)在法規(guī)或指南制定方面的進(jìn)展
2009年美國復(fù)蘇與再投資法案對實(shí)效比較研究（Comparative Effectiveness Research，CER）起到了巨大推動作用�；�CER的真實(shí)世界環(huán)境的背景，真實(shí)世界研究（Real World Research/Study，RWR/RWS）得以更廣泛的應(yīng)用。
美國于2016年12月通過《21世紀(jì)治愈法案》，鼓勵(lì)美國食品藥品監(jiān)督管理局（The Food and Drug Administration，FDA）開展研究并使用真實(shí)世界證據(jù)支持藥物和其它醫(yī)療產(chǎn)品的監(jiān)管決策，加快醫(yī)藥產(chǎn)品開發(fā)。在該法案的推動下，2017-2019年FDA先后發(fā)布了《使用真實(shí)世界證據(jù)支持醫(yī)療器械監(jiān)管決策》《臨床研究中使用電子健康檔案數(shù)據(jù)指南》《真實(shí)世界證據(jù)計(jì)劃的框架》和《使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)和真實(shí)世界證據(jù)向FDA遞交藥物和生物制品資料》。
歐盟藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）于2013年參與的GetReal Initiative項(xiàng)目，致力于開發(fā)出收集與綜合RWE的新方法，以便更早地用于藥品研發(fā)和醫(yī)療保健決策過程中。EMA于2014年啟動了適應(yīng)性許可試點(diǎn)項(xiàng)目，探索利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)包括觀察性研究數(shù)據(jù)等用于監(jiān)管決策的可行性。2017年藥品局總部（Heads of Medicines Agencies，HMA）與EMA聯(lián)合成立大數(shù)據(jù)工作組，旨在使用大數(shù)據(jù)改進(jìn)監(jiān)管決策并提高證據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，其中RWE是大數(shù)據(jù)的一個(gè)子集，包括電子健康檔案、登記系統(tǒng)、醫(yī)院記錄和健康保險(xiǎn)等數(shù)據(jù)。
日本藥品和醫(yī)療器械管理局（PMDA）在國際人用藥品注冊技術(shù)要求協(xié)調(diào)會（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）層面提出更高效利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)開展上市后藥物流行病學(xué)研究的技術(shù)要求新議題。
事實(shí)上，全球使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)對醫(yī)療產(chǎn)品進(jìn)行安全性評價(jià)已經(jīng)積累了豐富的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，例如2008年美國FDA啟動了哨點(diǎn)計(jì)劃，利用現(xiàn)有的電子醫(yī)療健康數(shù)據(jù)實(shí)現(xiàn)對上市后醫(yī)療產(chǎn)品安全性的主動監(jiān)測。
我國系統(tǒng)性開展使用真實(shí)世界證據(jù)支持藥物監(jiān)管決策的工作尚處于起步階段。國家藥品監(jiān)管部門在審評審批實(shí)踐中開始應(yīng)用真實(shí)世界證據(jù)，相關(guān)示例參見附2。
二、真實(shí)世界研究的相關(guān)定義
真實(shí)世界研究是指針對預(yù)設(shè)的臨床問題，在真實(shí)世界環(huán)境下收集與研究對象健康有關(guān)的數(shù)據(jù)（真實(shí)世界數(shù)據(jù)）或基于這些數(shù)據(jù)衍生的匯總數(shù)據(jù)，通過分析，獲得藥物的使用情況及潛在獲益-風(fēng)險(xiǎn)的臨床證據(jù)（真實(shí)世界證據(jù)）的研究過程（如圖1所示）。
真實(shí)世界研究所產(chǎn)生的真實(shí)世界證據(jù)既可用于支持藥物研發(fā)與監(jiān)管決策，也可用于其它科學(xué)目的（如不以注冊為目的的臨床決策等）。本指南主要用于支持藥物監(jiān)管決策、以臨床人群為研究對象的真實(shí)世界研究，個(gè)別情形下也會涉及更廣泛的自然人群，如疫苗等健康人群的預(yù)防用藥。
真實(shí)世界研究的類型大致分為非干預(yù)性（觀察性）研究和干預(yù)性研究。前者包括不施予任何干預(yù)措施的回顧性和前瞻性觀察性研究，患者的診療、疾病的管理、信息的收集等完全依賴于日常醫(yī)療實(shí)踐；后者與前者最大的不同是主動施予某些干預(yù)措施，如實(shí)用臨床試驗(yàn)（Pragmatic Clinical Trial，PCT）等。由于真實(shí)世界研究的多樣性、設(shè)計(jì)的復(fù)雜性、分析方法的高要求和對結(jié)果解釋的不確定性，對藥物的安全性和有效性的評價(jià)以及監(jiān)管決策提出了更高的要求。
（一）真實(shí)世界數(shù)據(jù)
1.定義
真實(shí)世界數(shù)據(jù)是指來源于日常所收集的各種與患者健康狀況和/或診療及保健有關(guān)的數(shù)據(jù)。并非所有的真實(shí)世界數(shù)據(jù)經(jīng)分析后都能成為真實(shí)世界證據(jù)，只有滿足適用性的真實(shí)世界數(shù)據(jù)才有可能產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)。
2.真實(shí)世界數(shù)據(jù)的來源
真實(shí)世界數(shù)據(jù)的常見來源包括但不限于：
（1）衛(wèi)生信息系統(tǒng)（Hospital Information System，HIS）：類似于電子健康檔案，包括結(jié)構(gòu)化和非結(jié)構(gòu)化的患者記錄，如患者的人口學(xué)特征、臨床特征、診斷、治療、實(shí)驗(yàn)室檢查、安全性和臨床結(jié)局等。
（2）醫(yī)保系統(tǒng)：包含患者基本信息、醫(yī)療服務(wù)利用、診斷、處方、結(jié)算、醫(yī)療付費(fèi)和計(jì)劃保健等結(jié)構(gòu)化字段的數(shù)據(jù)。
（3）疾病登記系統(tǒng)：特定疾�。ㄍǔＪ锹圆。┗颊叩臄�(shù)據(jù)庫，通常來源于醫(yī)院的疾病人群隊(duì)列登記。
（4）國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測哨點(diǎn)聯(lián)盟（China ADR Sentinel Surveillance Alliance，CASSA）：利用醫(yī)療機(jī)構(gòu)電子數(shù)據(jù)建立藥品及醫(yī)療器械安全性的主動監(jiān)測與評價(jià)系統(tǒng)。
（5）自然人群隊(duì)列和專病隊(duì)列數(shù)據(jù)庫：國內(nèi)已經(jīng)建立或正在建立的自然人群隊(duì)列和專病隊(duì)列數(shù)據(jù)庫。
（6）組學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)庫：采集患者的生理學(xué)、生物學(xué)、健康、行為和可能的環(huán)境相互作用的組學(xué)相關(guān)信息，如藥物基因組學(xué)、代謝組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的數(shù)據(jù)庫。
（7）死亡登記數(shù)據(jù)庫：由醫(yī)院、疾病預(yù)防控制中心和戶籍部門聯(lián)合確認(rèn)的死亡登記所形成的數(shù)據(jù)庫。
（8）患者報(bào)告結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)：由患者自行填報(bào)的自我評估或測量的數(shù)據(jù)。
（9）來自移動設(shè)備端的數(shù)據(jù)：應(yīng)用醫(yī)用移動設(shè)備，如可穿戴設(shè)備，檢測受試者獲得的相關(guān)數(shù)據(jù)。
（10）其他特殊數(shù)據(jù)源：部分地區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)相關(guān)政策、法規(guī)，因臨床急需進(jìn)口少量境外已上市藥品等用于特定醫(yī)療目的而生成的有關(guān)數(shù)據(jù)；為特殊目的創(chuàng)建的數(shù)據(jù)庫，如法定報(bào)告?zhèn)魅静?shù)據(jù)庫、國家免疫規(guī)劃數(shù)據(jù)庫等。
3.數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)
統(tǒng)一的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)使遞交的資料具有可預(yù)測性和一致性，并能與其它數(shù)據(jù)庫之間共享信息。遞交的數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)在數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)劃、數(shù)據(jù)的采集和編碼及儲存、分析數(shù)據(jù)的格式、數(shù)據(jù)的核查和可溯源性、電子遞交的格式等方面有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。
（二）數(shù)據(jù)的適用性
真實(shí)世界數(shù)據(jù)的適用性主要通過數(shù)據(jù)相關(guān)性和可靠性進(jìn)行評估。
1.相關(guān)性
評估真實(shí)世界數(shù)據(jù)是否與所關(guān)注的臨床問題密切相關(guān)，其重要因素包括但不限于：
（1）是否包含與臨床結(jié)局相關(guān)的重要變量和信息，如藥物暴露、患者人口學(xué)和臨床特征、協(xié)變量、隨訪時(shí)間、結(jié)局變量等；
（2）臨床結(jié)局定義是否準(zhǔn)確，相應(yīng)的臨床意義是否明確；
（3）真實(shí)世界數(shù)據(jù)中的患者對于研究的目標(biāo)人群是否具有代表性；
（4）是否有足夠的樣本量以及隨訪時(shí)間以證明療效并獲取充分的潛在安全性事件。
2.可靠性
真實(shí)世界數(shù)據(jù)的可靠性主要從數(shù)據(jù)的完整性、準(zhǔn)確性、透明性和質(zhì)量保證方面進(jìn)行評價(jià)。
（1）完整性：真實(shí)世界數(shù)據(jù)無法避免數(shù)據(jù)缺失問題，包括變量的缺失和變量值的缺失。當(dāng)數(shù)據(jù)缺失比例超過一定限度時(shí)，尤其涉及研究的關(guān)鍵變量時(shí)，例如影響研究結(jié)局的諸多重要預(yù)后協(xié)變量缺失或變量值缺失，會加大研究結(jié)論的不確定性，此時(shí)，需要慎重考慮該數(shù)據(jù)能否支持產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)。
（2）準(zhǔn)確性：數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性極為重要，通常需要參照較權(quán)威的數(shù)據(jù)來源進(jìn)行識別或驗(yàn)證。數(shù)據(jù)元素和轉(zhuǎn)化數(shù)據(jù)的算法均應(yīng)保證其正確。數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性還反映在數(shù)據(jù)的一致性和合理性上，一致性包括數(shù)據(jù)庫內(nèi)部的相關(guān)數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)、格式和計(jì)算方法等必須一致；合理性包括變量數(shù)值的唯一性、合理的區(qū)間和分布、相關(guān)變量的預(yù)期依從關(guān)系以及時(shí)變型變量是否按預(yù)期改變等。
（3）透明性：數(shù)據(jù)的來源、收集與治理的全過程應(yīng)透明、清晰，并具有可溯源性，尤其是關(guān)鍵的暴露、協(xié)變量以及結(jié)局變量等應(yīng)能追溯到源數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)的透明性還包括數(shù)據(jù)的可及性、數(shù)據(jù)庫之間的信息共享和對患者隱私的保護(hù)方法的透明。
（4）質(zhì)量保證：真實(shí)世界數(shù)據(jù)的可靠性需考慮數(shù)據(jù)質(zhì)量，質(zhì)量保證的措施包括但不限于：數(shù)據(jù)收集是否有明確流程和合格人員；是否使用了共同定義框架，即數(shù)據(jù)字典；是否遵守采集關(guān)鍵數(shù)據(jù)點(diǎn)的共同時(shí)間框架；是否建立與收集真實(shí)世界數(shù)據(jù)有關(guān)的研究計(jì)劃、協(xié)議和分析計(jì)劃的時(shí)間安排；用于數(shù)據(jù)元素采集的技術(shù)方法是否充分，包括各種來源數(shù)據(jù)的集成、藥物使用和實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)的記錄、隨訪記錄、與保險(xiǎn)數(shù)據(jù)的鏈接以及數(shù)據(jù)安全等。
（三）真實(shí)世界證據(jù)
真實(shí)世界證據(jù)是指通過對適用的真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行恰當(dāng)和充分的分析所獲得的關(guān)于藥物的使用情況和潛在獲益-風(fēng)險(xiǎn)的臨床證據(jù)，包括通過對回顧性或前瞻性觀察性研究或者實(shí)用臨床試驗(yàn)等干預(yù)性研究獲得的證據(jù)。
三、真實(shí)世界證據(jù)支持藥物監(jiān)管決策
真實(shí)世界證據(jù)應(yīng)用于支持藥物監(jiān)管決策，涵蓋上市前臨床研發(fā)以及上市后再評價(jià)等多個(gè)環(huán)節(jié)。例如，為新產(chǎn)品批準(zhǔn)上市提供有效性或安全性的證據(jù)；為已獲批產(chǎn)品修改說明書提供證據(jù)，包括增加或修改適應(yīng)癥，改變劑量、給藥方案或給藥途徑，增加新適用人群，增加實(shí)效比較信息，增加安全性信息等；作為上市后要求的一部分支持監(jiān)管決策的證據(jù)等。
下面是真實(shí)世界證據(jù)支持藥物監(jiān)管決策的某些應(yīng)用范圍，但并不排除其它合理的應(yīng)用。
（一）為新藥注冊上市提供有效性和安全性的證據(jù)
根據(jù)不同疾病的特征、治療手段的可及性、目標(biāo)人群、治療效果和其它與臨床研究相關(guān)的因素等，可以通過真實(shí)世界研究獲得藥物的效果和安全性信息，為新藥注冊上市提供支持性證據(jù)。
常見的為新藥注冊上市提供有效性和安全性證據(jù)的真實(shí)世界研究有：使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)獲得的結(jié)局或安全性數(shù)據(jù)的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，包括PCT設(shè)計(jì)等；以及針對某些缺乏有效治療措施的罕見病和危及生命的重大疾病，而采用基于真實(shí)世界證據(jù)作為外部對照的單臂臨床試驗(yàn)。
（二）為已上市藥物的說明書變更提供證據(jù)
對于已經(jīng)上市的藥物，新增適應(yīng)癥通常情況下需要RCT支持。但當(dāng)RCT不可行或非最優(yōu)的研究設(shè)計(jì)時(shí)，采用PCT或觀察性研究等生成的真實(shí)世界證據(jù)支持新增適應(yīng)癥可能更具可行性和合理性。
在兒童用藥等領(lǐng)域，利用真實(shí)世界證據(jù)支持適應(yīng)癥人群的擴(kuò)大也是藥物監(jiān)管決策可能適用的情形之一。
總的來說，真實(shí)世界證據(jù)支持已上市藥物的說明書變更主要包括以下幾種情形：
1.增加或者修改適應(yīng)癥；
2.改變劑量、給藥方案或者用藥途徑；
3.增加新的適用人群；
4.添加實(shí)效比較研究的結(jié)果；
5.增加安全性信息；
6.說明書的其它修改。
（三）為藥物上市后要求或再評價(jià)提供證據(jù)
基于RCT證據(jù)獲批的藥物，通常由于病例數(shù)較少、研究時(shí)間較短、試驗(yàn)對象入組條件嚴(yán)格、干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)化等原因，存在安全性信息有限、療效結(jié)論外推不確定、用藥方案未必最優(yōu)、經(jīng)濟(jì)學(xué)效益缺乏等不足，需要利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)對藥物在真實(shí)醫(yī)療實(shí)踐中的效果、安全性、使用情況，以及經(jīng)濟(jì)學(xué)效益等方面進(jìn)行更全面的評估，并不斷根據(jù)真實(shí)世界證據(jù)做出決策調(diào)整。
（四）名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方、中藥醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的人用經(jīng)驗(yàn)總結(jié)與臨床研發(fā)
對于名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方、中藥醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑等已有人用經(jīng)驗(yàn)藥物的臨床研發(fā)，在處方固定、生產(chǎn)工藝路線基本成型的基礎(chǔ)上，可嘗試將真實(shí)世界研究與隨機(jī)臨床試驗(yàn)相結(jié)合，探索臨床研發(fā)的新路徑。
應(yīng)用真實(shí)世界證據(jù)支持已有人用經(jīng)驗(yàn)中藥的臨床研發(fā)策略可以有多種，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)、臨床應(yīng)用情況以及數(shù)據(jù)適用性等方面的考慮，選擇不同的研發(fā)策略。例如可以探索將觀察性研究（包括回顧性和前瞻性）代替常規(guī)臨床研發(fā)中I期和/或II期臨床試驗(yàn)，用于初步探索臨床療效和安全性；在觀察性研究的基礎(chǔ)上，再通過RCT或PCT進(jìn)一步確證已有人用經(jīng)驗(yàn)中藥的有效性，為產(chǎn)品的注冊上市提供支持證據(jù)。如果經(jīng)過評價(jià)，存在適用的高質(zhì)量真實(shí)世界數(shù)據(jù)，且通過設(shè)計(jì)良好的觀察性研究形成的真實(shí)世界證據(jù)科學(xué)充分，也可與藥品監(jiān)管部門溝通，申請直接作為支持產(chǎn)品上市的依據(jù)。
針對觀察性研究與RCT或PCT研究相結(jié)合的研發(fā)策略，其實(shí)現(xiàn)也可以有多種路徑，圖2和圖3是可能路徑中的兩種，但不限于此。圖2是觀察性研究與RCT研究相結(jié)合的路徑，第一階段先開展回顧性觀察性研究，此階段應(yīng)盡可能地收集既往與使用該藥品有關(guān)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，包括所有可能的協(xié)變量；制定數(shù)據(jù)清理規(guī)則；選擇可能的對照；對數(shù)據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評估；采用恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行全面詳細(xì)的分析。如果通過回顧性觀察性研究得出該藥品在臨床應(yīng)用中對患者具有潛在獲益，可以進(jìn)入下一研究階段，否則研究終止。第二階段開展前瞻性觀察性研究。由于有了第一階段的研究基礎(chǔ)，該階段可以將前瞻性觀察性研究設(shè)計(jì)得更加周密，包括數(shù)據(jù)的采集及其系統(tǒng)、數(shù)據(jù)的質(zhì)量控制、數(shù)據(jù)清理的規(guī)則、明確定義對照等。在前瞻性觀察性研究進(jìn)展到某一時(shí)期，如果數(shù)據(jù)分析結(jié)果與回顧性觀察性研究結(jié)果一致，且繼續(xù)顯現(xiàn)出該藥品在臨床應(yīng)用中對患者具有明顯獲益，可適時(shí)平行開展第三階段的RCT研究。RCT研究可以先進(jìn)行探索性RCT研究，但如果前期的觀察性研究證據(jù)較充分，也可以直接進(jìn)行確證性RCT研究。從時(shí)間上看，RCT研究的周期可被前瞻性觀察性研究所覆蓋，后者可以在RCT研究開始前結(jié)束，也可與RCT研究同時(shí)結(jié)束，甚至在RCT研究結(jié)束后繼續(xù)延展一段時(shí)間，以積累更充分的真實(shí)世界證據(jù)，或用于其他目的，如增加適應(yīng)癥或擴(kuò)大適用人群范圍等。
觀察性研究與PCT研究相結(jié)合的路徑如圖3所示，第一階段先開展回顧性觀察性研究，如果得出該藥品在臨床應(yīng)用中對患者具有潛在獲益，可以進(jìn)入下一研究階段，否則研究終止。第二階段開展PCT研究，它所提供的證據(jù)可以用于支持其臨床有效性和安全性的評價(jià)。
已有人用經(jīng)驗(yàn)中藥的臨床研發(fā)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)、基礎(chǔ)研究的信息（如毒理試驗(yàn)）、臨床應(yīng)用情況、既往臨床實(shí)踐的有效數(shù)據(jù)積累等采取恰當(dāng)?shù)牟呗�，并不局限于上述兩種可能的策略。
（五）真實(shí)世界證據(jù)用于監(jiān)管決策的其它應(yīng)用
1.指導(dǎo)臨床研究設(shè)計(jì)
利用真實(shí)世界證據(jù)指導(dǎo)臨床研究設(shè)計(jì)有著現(xiàn)實(shí)的用途。例如，前述兩種中藥臨床研發(fā)的路徑，都采用了回顧性觀察性研究所產(chǎn)生的真實(shí)世界證據(jù)，包括疾病的自然史、疾病在目標(biāo)人群的流行率、標(biāo)準(zhǔn)化治療的療效和效果以及與療效和效果有關(guān)的關(guān)鍵協(xié)變量在目標(biāo)人群中的分布和變化等，為下一階段的研究設(shè)計(jì)提供了依據(jù)。更為普遍的應(yīng)用是真實(shí)世界證據(jù)可為入選和排除標(biāo)準(zhǔn)、樣本量估計(jì)的參數(shù)、非劣效界值的確定等提供有效的參考依據(jù)，有助于審評中對設(shè)計(jì)合理性的判斷。
2.精準(zhǔn)定位目標(biāo)人群
精準(zhǔn)醫(yī)療旨在更好地預(yù)測藥物對特定人群（亞組）的治療獲益和風(fēng)險(xiǎn)，基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的真實(shí)世界證據(jù)為精準(zhǔn)醫(yī)療提供了可能。例如，傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)因樣本量有限，往往在研究計(jì)劃中忽略或無暇顧及亞組效應(yīng)，使得潛在的治療應(yīng)答者或具有嚴(yán)重副作用的高風(fēng)險(xiǎn)人群的重要信息不能充分體現(xiàn)，從而導(dǎo)致目標(biāo)人群失準(zhǔn)。由于真實(shí)世界數(shù)據(jù)往往是不同類型的大數(shù)據(jù)，通過詳盡的分析，可以充分考察不同亞組的治療獲益和風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而得到真實(shí)世界證據(jù)以支持更精準(zhǔn)的目標(biāo)人群定位。
對于靶向治療藥物的臨床前和早期臨床研究，生物標(biāo)記物的識別甚為關(guān)鍵。利用人群隊(duì)列中的組學(xué)數(shù)據(jù)、公共基因庫信息以及相關(guān)的臨床資料等真實(shí)世界數(shù)據(jù)，通過多種機(jī)器學(xué)習(xí)類的目標(biāo)靶向分析技術(shù)得到真實(shí)世界證據(jù)，可以支持靶向治療藥物的精確人群定位。
四、真實(shí)世界研究的基本設(shè)計(jì)
（一）實(shí)用臨床試驗(yàn)
實(shí)用臨床試驗(yàn)又稱實(shí)操臨床試驗(yàn)和實(shí)效臨床試驗(yàn)，是指盡可能接近真實(shí)世界臨床實(shí)踐的臨床試驗(yàn)，是介于RCT和觀察性研究之間的一種研究類型。與RCT不同的是：PCT的干預(yù)既可以是標(biāo)準(zhǔn)化的，也可以是非標(biāo)準(zhǔn)化的；既可以采用隨機(jī)分組方式，也可以自然選擇入組；受試病例的入選標(biāo)準(zhǔn)較寬泛，對目標(biāo)人群更具代表性；對干預(yù)結(jié)局的評價(jià)不局限于臨床有效性和安全性；PCT一般使用臨床終點(diǎn)，而避免使用傳統(tǒng)RCT中可能使用的替代終點(diǎn)；可以同時(shí)考慮多個(gè)對照組，以反映臨床實(shí)踐中不同的標(biāo)準(zhǔn)化治療；一般不設(shè)安慰劑對照；在大多數(shù)情況下不采用盲法，但對于如何估計(jì)和糾正由此產(chǎn)生的測量偏倚，需給予足夠的重視；數(shù)據(jù)的收集通常依賴于患者日常診療記錄。與觀察性研究不同的是，PCT是干預(yù)性研究，盡管其干預(yù)的設(shè)計(jì)具有相當(dāng)?shù)撵`活性。
例如，一項(xiàng)以患者為中心的、評價(jià)不同劑量阿司匹林的獲益和長期有效性的研究采用了隨機(jī)化的PCT設(shè)計(jì)，研究納入患有動脈粥樣硬化性心血管疾病且具有高風(fēng)險(xiǎn)缺血事件的患者，隨機(jī)分配到兩個(gè)不同劑量的阿司匹林治療組（外加日常醫(yī)療保健），主要終點(diǎn)為來自電子健康檔案和保險(xiǎn)索賠數(shù)據(jù)庫的全因死亡、非致死性心梗導(dǎo)致的住院以及由中風(fēng)引起的住院的復(fù)合終點(diǎn)。
設(shè)計(jì)PCT時(shí)還應(yīng)考慮以下因素：①收集到的數(shù)據(jù)是否適用于支持產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)；②治療領(lǐng)域和干預(yù)措施等是否符合各種形式的常規(guī)臨床實(shí)踐；③是否具有足夠的可以用于評價(jià)的病例數(shù)（特別是臨床結(jié)局罕見的情況）；④參與PCT的各試驗(yàn)中心甚至不同的數(shù)據(jù)庫之間對終點(diǎn)的評價(jià)和報(bào)告方法是否一致；⑤是否采用隨機(jī)化方法控制偏倚；⑥當(dāng)盲法不可行時(shí)，應(yīng)考慮非盲對結(jié)局變量（特別是患者報(bào)告的結(jié)局）可能產(chǎn)生的影響，可使用不受治療分組影響的終點(diǎn)（如中風(fēng)、腫瘤大小等），以減少非盲帶來的可能偏倚。
由于PCT需要考慮所有可能的潛在因素的影響，包括各種偏倚和混雜因素的影響，故其研究設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析較為復(fù)雜，所需的樣本量通常遠(yuǎn)超RCT設(shè)計(jì)。PCT如果采用隨機(jī)化方法將減小混雜因素的影響從而提供穩(wěn)健的因果推斷。由于是在更接近真實(shí)臨床實(shí)踐環(huán)境下開展的研究，PCT所獲得的證據(jù)在多數(shù)情況下被視為是較好的真實(shí)世界證據(jù)。
（二）使用真實(shí)世界證據(jù)作為外部對照的單臂試驗(yàn)
單臂臨床試驗(yàn)也是驗(yàn)證研究藥物有效性和安全性的一種方法。例如，針對某些罕見病的臨床試驗(yàn)，由于病例稀少導(dǎo)致招募困難；針對某些缺乏有效治療措施的危及生命的重大疾病，隨機(jī)對照試驗(yàn)往往存在倫理問題。因此，以上兩種情況可以考慮以自然疾病隊(duì)列形成的真實(shí)世界數(shù)據(jù)作為外部對照的基礎(chǔ)。
外部對照主要用于單臂試驗(yàn)，可以是歷史對照也可以是平行對照。歷史外部對照以早先獲得的真實(shí)世界數(shù)據(jù)作為對照，需考慮不同歷史時(shí)期對疾病的定義、診斷、分類、自然史和可用的治療手段等對可比性的影響；平行外部對照則是將與單臂試驗(yàn)同期開展的疾病登記數(shù)據(jù)作為對照。采用外部對照需考慮目標(biāo)人群的可比性對真實(shí)世界證據(jù)的影響；對于接受其它干預(yù)措施的病人的數(shù)據(jù)，應(yīng)考慮是否有足夠的協(xié)變量以支持正確和充分的統(tǒng)計(jì)分析。
使用外部對照具有局限性，主要包括醫(yī)療環(huán)境不同、醫(yī)療技術(shù)隨時(shí)間變化、診斷標(biāo)準(zhǔn)不同、結(jié)局的測量和分類不同、患者的基線水平不同、干預(yù)多樣化、數(shù)據(jù)質(zhì)量難以保證等。這些局限使得研究對象的可比性、研究結(jié)果的精確性、研究結(jié)論的可靠性和外推性等均面臨挑戰(zhàn)。
為克服或減少這些局限，一是要確保所采集的數(shù)據(jù)符合真實(shí)世界數(shù)據(jù)的適用性要求。二是采用平行外部對照設(shè)計(jì)要優(yōu)于歷史對照，平行外部對照可采用疾病登記模式，保障數(shù)據(jù)記錄盡可能完整、準(zhǔn)確。三是采用恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)分析方法，如合理利用傾向評分（Propensity Scores，PS）方法，虛擬匹配對照方法等。四是要充分使用敏感性分析和偏倚的定量分析來評價(jià)已知或已測的混雜因素和未知或不可測量的混雜因素以及模型假設(shè)對分析結(jié)果的影響。
（三）觀察性研究
觀察性研究所采集的數(shù)據(jù)接近真實(shí)世界，其最主要的局限在于存在各種偏倚、數(shù)據(jù)質(zhì)量難以保證、已知或已測和未知或不可測量的混雜因素較難識別等，使得研究結(jié)論具有很大的不確定性。
觀察性研究所收集的數(shù)據(jù)是否適合產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)，以支持監(jiān)管決策，關(guān)注要點(diǎn)至少應(yīng)包括：①數(shù)據(jù)特征：例如，數(shù)據(jù)來源及其質(zhì)量、研究的人群、暴露和相關(guān)終點(diǎn)的數(shù)據(jù)采集、記錄的一致性、數(shù)據(jù)治理過程、缺失數(shù)據(jù)的描述等；②研究設(shè)計(jì)和分析：例如，有無合適的陽性對照，是否考慮了潛在未測或不可測混雜因素以及可能的測量結(jié)果的變異，分析方法是否嚴(yán)謹(jǐn)、透明且符合監(jiān)管要求等；③結(jié)果的穩(wěn)健性：為保證結(jié)果的穩(wěn)健性，預(yù)先確定了何種敏感性分析、偏倚定量分析和統(tǒng)計(jì)診斷方法。
觀察性研究的主要分析方法是因果推斷（見附3）。
五、真實(shí)世界證據(jù)的評價(jià)
評價(jià)真實(shí)世界證據(jù)應(yīng)依從兩個(gè)主要原則：真實(shí)世界證據(jù)是否可以支持需要回答的臨床問題；已有的真實(shí)世界數(shù)據(jù)是否可以通過科學(xué)的研究設(shè)計(jì)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕M織實(shí)施及合理的統(tǒng)計(jì)分析得到所需的真實(shí)世界證據(jù)。
（一）真實(shí)世界證據(jù)和其所支持的臨床問題
在決定使用包括真實(shí)世界證據(jù)在內(nèi)的任何證據(jù)之前，首先應(yīng)明確需要回答的臨床問題。例如，藥品上市后和其它藥品聯(lián)合使用的安全性考慮；已獲批產(chǎn)品的新增適應(yīng)癥研究；為某罕見病的單臂臨床試驗(yàn)建立穩(wěn)健可靠的歷史或者外部對照等。其次需要考慮使用真實(shí)世界證據(jù)是否能夠回答面對的臨床問題，應(yīng)從科學(xué)方面的有效性（例如，科學(xué)上的可解釋性、假設(shè)的合理性、I類誤差控制等）、監(jiān)管要求（是否與其他監(jiān)管要求沖突、有無特殊疾病領(lǐng)域的監(jiān)管要求等）、倫理方面的問題（如果不使用真實(shí)世界證據(jù)是否會帶來倫理問題）和可操作性（例如，是否有獨(dú)立統(tǒng)計(jì)師以及確保統(tǒng)計(jì)師對結(jié)局變量的盲態(tài)，以避免匹配時(shí)可能帶來的偏倚；是否有其他操作上的挑戰(zhàn)等）四個(gè)方面評價(jià)。以上問題綜合考慮，是衡量真實(shí)世界證據(jù)應(yīng)用的重要準(zhǔn)則。
（二）如何從真實(shí)世界數(shù)據(jù)到真實(shí)世界證據(jù)
一般至少應(yīng)考慮以下幾點(diǎn)：①研究環(huán)境和數(shù)據(jù)采集接近真實(shí)世界，如更有代表性的目標(biāo)人群，符合臨床實(shí)踐的干預(yù)多樣化，干預(yù)的自然選擇等；②合適的對照；③更全面的效果評價(jià)；④有效的偏倚控制，如隨機(jī)化的使用，測量和評價(jià)方法的統(tǒng)一等；⑤恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)分析，如因果推斷方法的正確使用、合理的缺失數(shù)據(jù)處理、充分的敏感性分析等；⑥證據(jù)的透明度和再現(xiàn)性；⑦合理的結(jié)果解釋；⑧各相關(guān)方達(dá)成共識。
需要特別注意的是，所有與產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)相關(guān)的研究設(shè)計(jì)、假設(shè)以及具體定義，均應(yīng)事先在研究方案中明確闡述。事后補(bǔ)充的數(shù)據(jù)引用、定義、分析以及解釋，通常不能用于監(jiān)管決策。
六、與審評機(jī)構(gòu)的溝通交流
以藥品注冊為目的使用真實(shí)世界證據(jù)，需要與藥品審評部門進(jìn)行充分的溝通交流，以確保雙方對使用真實(shí)世界證據(jù)以及開展真實(shí)世界研究等方面達(dá)成共識。
申請人計(jì)劃使用真實(shí)世界證據(jù)支持藥品注冊事項(xiàng)時(shí)，在研究實(shí)施前，應(yīng)當(dāng)按照藥品審評部門的溝通交流途徑主動提出溝通交流申請，就研究目標(biāo)、真實(shí)世界證據(jù)使用的可行性、研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)收集和分析方法等方面進(jìn)行書面或會議的溝通與討論。
申請人完成真實(shí)世界研究后，計(jì)劃遞交申報(bào)資料前，也應(yīng)當(dāng)申請與審評部門進(jìn)行溝通交流，就研究的實(shí)施情況、研究結(jié)果與結(jié)論、申報(bào)資料要求等內(nèi)容進(jìn)行溝通確認(rèn)。
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附：1.真實(shí)世界研究有關(guān)詞匯表
2.真實(shí)世界證據(jù)應(yīng)用示例
3.真實(shí)世界研究常用統(tǒng)計(jì)分析方法
4.真實(shí)世界研究有關(guān)中英文詞匯對照
附1
真實(shí)世界研究有關(guān)詞匯表
1.病例登記（Patient Registry）：根據(jù)一個(gè)或多個(gè)預(yù)定的科學(xué)、臨床或政策目的，使用觀察性研究方法收集統(tǒng)一的臨床和其它數(shù)據(jù)的系統(tǒng)，以評價(jià)特定疾病、病癥或暴露人群的特定結(jié)局。
2.單臂臨床試驗(yàn)（Single-arm/One-arm Trial）：一種只設(shè)置試驗(yàn)組的非隨機(jī)臨床試驗(yàn)，通常采用外部對照，如歷史對照或平行對照。
3.觀察性研究（Observational Study）：根據(jù)特定研究問題，不施加主動干預(yù)的、以自然人群或臨床人群為對象的、探索暴露/治療與結(jié)局因果關(guān)系的研究。
4.回顧性觀察性研究（Retrospective Observational Study）：在研究開始時(shí)確定目標(biāo)人群、并根據(jù)歷史數(shù)據(jù)（研究開始前生成的數(shù)據(jù)）開展的觀察性研究。
5.歷史事件率比（Prior Event Rate Ratio）：由暴露組和非暴露組在暴露后發(fā)生某一事件的率比與暴露組和非暴露組在暴露前發(fā)生該事件的率比的比值求得，用以估計(jì)消除了不可測量的混雜因素影響之后的效應(yīng)量。
6.臨床人群（Clinical Population）：接受醫(yī)療處置及觀察和/或參加臨床研究的人群，包括參加藥物臨床試驗(yàn)的受試人群。
7.臨床試驗(yàn)（Clinical Trial）：屬于干預(yù)性臨床研究，是將一種或多種干預(yù)（可能包括安慰劑或其它對照）前瞻性地分配給人類受試者，以評估這些干預(yù)對健康相關(guān)的生物醫(yī)學(xué)或行為結(jié)局的影響。
8.前瞻性觀察性研究（Prospective Observational Study）：在研究開始時(shí)確定目標(biāo)人群、并在研究開始前確定將要收集的暴露/治療和結(jié)果數(shù)據(jù)的觀察性研究。
9.實(shí)效比較研究（Comparative Effectiveness Research）：一種適合大多數(shù)研究類型的研究方法，指在盡可能接近真實(shí)世界的環(huán)境下，從個(gè)體或群體層面考慮，通過比較，從臨床有效性和安全性、社會人文效應(yīng)或經(jīng)濟(jì)效益等方面評價(jià)其利弊，幫助患者、醫(yī)生、決策者和服務(wù)購買者等利益相關(guān)方做出改善醫(yī)療服務(wù)的決策，以使最恰當(dāng)?shù)母深A(yù)或策略在最適宜的目標(biāo)人群和最佳的時(shí)機(jī)獲得最好的效果。
10.實(shí)用臨床試驗(yàn)（Pragmatic Clinical Trial/Pragmatic Trial，PCT）：又稱實(shí)操/實(shí)效臨床試驗(yàn)，指盡可能接近臨床真實(shí)世界環(huán)境的臨床試驗(yàn)，是介于RCT和觀察性研究之間的一種研究類型。
11.數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)（Data Standard）：是關(guān)于如何在計(jì)算機(jī)系統(tǒng)之間構(gòu)建、定義、格式化或交換特定類型數(shù)據(jù)的一系列規(guī)則。數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)可使遞交的資料具有可預(yù)測性和一致性，使數(shù)據(jù)具有信息技術(shù)系統(tǒng)或科學(xué)工具可以使用的形式。
12.數(shù)據(jù)治理（Data Curation）：指針對特定臨床研究問題，為適用于統(tǒng)計(jì)分析而對原始數(shù)據(jù)所進(jìn)行的治理，其內(nèi)容至少包括數(shù)據(jù)采集（可包含多個(gè)數(shù)據(jù)源）、數(shù)據(jù)安全性處理、數(shù)據(jù)清洗（邏輯判斷及異常數(shù)據(jù)處理、數(shù)據(jù)完整性處理等）、數(shù)據(jù)導(dǎo)入和結(jié)構(gòu)化（通用數(shù)據(jù)模型、歸一化、自然語言處理、醫(yī)學(xué)編碼、衍生點(diǎn)位等）、數(shù)據(jù)傳輸?shù)热舾森h(huán)節(jié)。
13.隨機(jī)對照試驗(yàn)（Randomized Controlled Trial，RCT）：一種采用隨機(jī)化分組方法并選擇合適對照設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)。
14.外部對照（External Control）：在臨床試驗(yàn)中，以試驗(yàn)對象以外的數(shù)據(jù)為對照，以評價(jià)所研究的干預(yù)效果。外部對照可以是歷史數(shù)據(jù)，也可以是平行觀測所獲得的數(shù)據(jù)。
15.醫(yī)保數(shù)據(jù)（Medical Claims Data）：醫(yī)療保健提供者向保險(xiǎn)公司提交的用以獲得治療和其它干預(yù)措施賠付的醫(yī)療費(fèi)用及相關(guān)醫(yī)療信息匯編。
16.因果推斷（Causal Inference）：基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)，刻畫干預(yù)或暴露與臨床結(jié)局或健康結(jié)局的因果關(guān)系路徑，充分考慮各種協(xié)變量和已測或未測混雜因素的影響，并控制可能的偏倚，采用恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)模型和分析方法，做出干預(yù)或暴露與臨床結(jié)局或健康結(jié)局的因果關(guān)系的推斷結(jié)論。
17.真實(shí)世界數(shù)據(jù)（Real-World Data，RWD）：來源于日常所收集的各種與患者健康狀況和/或診療及保健有關(guān)的數(shù)據(jù)。并非所有的真實(shí)世界數(shù)據(jù)經(jīng)分析后都能成為真實(shí)世界證據(jù)，只有滿足適用性的真實(shí)世界數(shù)據(jù)才有可能產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)。
18.真實(shí)世界研究（Real-World Research/Study，RWR/RWS）：指針對預(yù)設(shè)的臨床問題，在真實(shí)世界環(huán)境下收集與研究對象健康狀況和/或診療及保健有關(guān)的數(shù)據(jù)（真實(shí)世界數(shù)據(jù)）或基于這些數(shù)據(jù)衍生的匯總數(shù)據(jù)，通過分析，獲得藥物的使用情況及潛在獲益-風(fēng)險(xiǎn)的臨床證據(jù)（真實(shí)世界證據(jù)）的研究過程。
19.真實(shí)世界證據(jù)（Real-World Evidence，RWE）：指通過對適用的真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行恰當(dāng)和充分的分析所獲得的關(guān)于藥物的使用情況和潛在獲益-風(fēng)險(xiǎn)的臨床證據(jù)。
20.自然人群（Natural Population）：又稱全人群，包括臨床人群和非臨床人群。
21.中間變量（Intermediate Variable）：指處于因果關(guān)系鏈中間、既受藥物暴露影響、同時(shí)又影響結(jié)局的變量，或與結(jié)局有關(guān)聯(lián)的變量；前者又稱中介變量（mediator）。
附2
真實(shí)世界證據(jù)應(yīng)用示例
示例1：利用真實(shí)世界證據(jù)支持新增適應(yīng)癥
申辦方在某藥上市后發(fā)起一項(xiàng)通過真實(shí)世界數(shù)據(jù)評價(jià)其在中國女性中減少臨床骨質(zhì)疏松性骨折的有效性和安全性研究。該研究遵循真實(shí)世界研究的良好實(shí)踐，研究方案事先公開。真實(shí)世界數(shù)據(jù)來源具有良好的研究人群代表性，樣本量達(dá)4萬余人，該研究的主要終點(diǎn)通過病歷審查進(jìn)行驗(yàn)證，以傾向評分匹配作為主要分析方法，同時(shí)使用逆概率加權(quán)法、高維傾向評分調(diào)整等多種方法進(jìn)行敏感性分析，并定量評估未測量到的混雜因素的影響。該真實(shí)世界研究的結(jié)果與全球RCT研究相近，并用不同數(shù)據(jù)來源、不同研究機(jī)構(gòu)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)重現(xiàn)出該結(jié)果。
示例2：利用真實(shí)世界證據(jù)支持?jǐn)U大聯(lián)合用藥
貝伐珠單抗（Bevacizumab）是一種血管內(nèi)皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）人源化單克隆抗體制劑，于2015年在中國獲批聯(lián)合化療（卡鉑與紫杉醇）用于不可切除的晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療。真實(shí)世界中患者所聯(lián)合的化療方案并不局限于卡鉑與紫杉醇，還包括培美曲塞聯(lián)合鉑類、吉西他濱聯(lián)合順鉑等。2018年10月該藥獲批將治療方案擴(kuò)展為聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案，其中三項(xiàng)真實(shí)世界研究結(jié)果提供了強(qiáng)有力的支持證據(jù)。這三項(xiàng)研究回顧性分析了三家醫(yī)院的患者數(shù)據(jù)，均顯示在含鉑雙藥化療基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗較單純化療顯著延長PFS和OS，與全球人群數(shù)據(jù)具有一致性，并且未發(fā)現(xiàn)新的安全性問題。此外，相關(guān)真實(shí)世界研究還提供了EGFR突變和腦轉(zhuǎn)移等不同患者亞組中的療效數(shù)據(jù)，從多角度證實(shí)了貝伐珠單抗聯(lián)合療法的有效性和安全性。
附3
真實(shí)世界研究常用統(tǒng)計(jì)分析方法
相較于RCT研究，真實(shí)世界研究中的統(tǒng)計(jì)分析方法主要是因果推斷方法，其中特別需要注意對混雜效應(yīng)的控制或調(diào)整，以避免得出有偏倚的效應(yīng)估計(jì)。以下僅對部分常用的因果推斷方法做概括性說明，具體的技術(shù)細(xì)節(jié)和使用參見相關(guān)文獻(xiàn)（不排除其他方法的合理應(yīng)用）。
一、描述性分析和非調(diào)整分析
對于真實(shí)世界研究，正確有效的描述性統(tǒng)計(jì)分析可以發(fā)揮較為重要的作用。例如，在疾病登記隊(duì)列研究中，按暴露因素的不同水平對相關(guān)協(xié)變量進(jìn)行分層描述統(tǒng)計(jì)有助于比較組間的均衡性；在傾向評分匹配數(shù)據(jù)集中，按暴露因素分組匯總統(tǒng)計(jì)相關(guān)協(xié)變量可幫助發(fā)現(xiàn)殘余不均衡等。真實(shí)世界研究通常需要從大量協(xié)變量中考慮可能的混雜因素，利用描述性統(tǒng)計(jì)分析對受試者的相關(guān)特征進(jìn)行廣泛和全面的探索性分析是非常必要的。
二、調(diào)整分析
（一）協(xié)變量的選擇
對于采用調(diào)整協(xié)變量的因果推斷方法，協(xié)變量選擇方法大致分為兩類，一類是基于暴露至結(jié)局相關(guān)路徑構(gòu)成的因果關(guān)系網(wǎng)絡(luò)，識別出風(fēng)險(xiǎn)因子、混雜因素、中間變量（Intermediate Variable）、時(shí)變型混雜因素（Time-varying Confounder）、碰撞節(jié)點(diǎn)變量（Collider Variable）及工具變量（Instrumental Variable），將風(fēng)險(xiǎn)因子和混雜因素作為協(xié)變量納入模型，同時(shí)避免納入中間變量、碰撞節(jié)點(diǎn)變量和工具變量，但對于時(shí)變型治療或混雜等復(fù)雜情況，可能需要調(diào)整中間變量和碰撞節(jié)點(diǎn)變量，對此額外引入的偏倚，應(yīng)注意采用合理的統(tǒng)計(jì)分析方法同時(shí)進(jìn)行控制。在實(shí)際應(yīng)用中，當(dāng)部分因果結(jié)構(gòu)已知時(shí)，協(xié)變量的選擇方法可以基于相關(guān)疾病和治療領(lǐng)域的背景知識，對所有觀測到的、可能與結(jié)局相關(guān)的基線變量，已知的結(jié)局相關(guān)危險(xiǎn)因素，以及治療或結(jié)局的所有直接起因變量，都進(jìn)行調(diào)整。另一類協(xié)變量選擇方法是基于高維自動變量選擇的方法，從數(shù)據(jù)中經(jīng)驗(yàn)的學(xué)習(xí)變量間的相關(guān)關(guān)系，篩選出與處理因素和/或結(jié)局變量相關(guān)的變量作為協(xié)變量。上述兩類方法可以結(jié)合使用，即首先利用專業(yè)經(jīng)驗(yàn)知識，確定一個(gè)變量集合，然后使用適宜的經(jīng)驗(yàn)學(xué)習(xí)方法，從中篩選出納入最終分析模型的協(xié)變量。這樣做的優(yōu)點(diǎn)是限制了對經(jīng)驗(yàn)學(xué)習(xí)的依賴性，在減小混雜效應(yīng)的同時(shí)也減小了過度調(diào)整的風(fēng)險(xiǎn)。需注意的是，協(xié)變量的選擇過程必須是公開、透明的。
（二）利用回歸模型進(jìn)行調(diào)整分析
利用各類回歸模型對潛在混雜因素進(jìn)行調(diào)整，從而估計(jì)藥物暴露的效應(yīng)，一般調(diào)整的變量可能同時(shí)與研究的處理因素和結(jié)局指標(biāo)相關(guān)，且在因果路徑上位于處理因素之前�；貧w模型的選擇應(yīng)考慮：模型的假設(shè)是否成立，自變量的選擇是否恰當(dāng)，是否需要利用匯總的協(xié)變量（如PS或疾病風(fēng)險(xiǎn)評分），暴露變量和反應(yīng)變量（結(jié)局事件）的發(fā)生率等。
（三）傾向評分
傾向評分定義為在觀察到的協(xié)變量條件下，觀察對象接受某種處理（或暴露）的概率，可以綜合概括所有已觀測到的協(xié)變量的組間均衡性。對基于這些協(xié)變量的傾向評分進(jìn)行調(diào)整，可以有效地控制混雜效應(yīng)，是一種在有較多協(xié)變量的情況下對混雜效應(yīng)的調(diào)整方法。通�？刹捎脙A向評分匹配法（Propensity-score Matching），傾向評分分層法（Stratification / Subclassification），逆概率加權(quán)法（Inverse Probability of Treatment Weighting，IPTW），以及將傾向評分作為唯一協(xié)變量納入統(tǒng)計(jì)模型進(jìn)行調(diào)整分析等方法進(jìn)行因果效應(yīng)估計(jì)。
利用傾向評分進(jìn)行因果效應(yīng)估計(jì)時(shí)，需要判斷傾向評分接近的患者在不同組間的協(xié)變量分布是否均衡、不同組間傾向評分分布的重合性如何。對于重合性不好的情況可以考慮補(bǔ)救方案，如限制研究對象范圍為各組傾向評分分布的重疊區(qū)域，但應(yīng)注意由此引發(fā)的目標(biāo)人群變化可能導(dǎo)致因果效應(yīng)估計(jì)結(jié)果不適用于原始目標(biāo)人群。需注意的是，傾向評分匹配方法只能對已知的觀測到的協(xié)變量進(jìn)行調(diào)整，對未知或未觀測到的協(xié)變量需要借助敏感性分析進(jìn)行評價(jià)。另外，傳統(tǒng)回歸方法與傾向評分匹配法各有利弊，前者不能保證研究協(xié)變量一定均衡，后者可能會導(dǎo)致樣本量減少，因此進(jìn)一步的敏感性分析是非常必要的。
（四）疾病風(fēng)險(xiǎn)評分（Disease Risk Score，DRS）
疾病風(fēng)險(xiǎn)評分與傾向評分作用相似，是一個(gè)基于所有協(xié)變量的綜合指標(biāo)，定義為假定無暴露和特定協(xié)變量條件下，發(fā)生結(jié)局事件的概率。估計(jì)DRS的方法一般分為兩類：一類是利用研究樣本的所有觀測值進(jìn)行擬合，將暴露（設(shè)值為無暴露）與協(xié)變量作為自變量，研究結(jié)局作為因變量得到相應(yīng)的DRS預(yù)測值；另一類是僅利用無暴露的樣本估計(jì)DRS，然后將所有研究樣本的協(xié)變量取值回代入DRS模型，對所有研究樣本計(jì)算相應(yīng)的DRS預(yù)測值。
對于結(jié)局事件常見但處理（暴露）因素罕見、或者可能存在多重暴露的研究，DRS方法是一種較好的選擇，能夠平衡不同組間樣本的基線疾病風(fēng)險(xiǎn)。對于處理（暴露）因素多水平，且部分水平較罕見的情況，建議選擇DRS方法而非PS方法。
（五）工具變量
上述傳統(tǒng)多元回歸、傾向評分和疾病風(fēng)險(xiǎn)評分等方法只能控制已測混雜，對未知或無法測量的混雜因素?zé)o法調(diào)整。工具變量能夠控制未觀測到的混雜因素，進(jìn)而估計(jì)出處理與結(jié)局的因果效應(yīng)，不涉及具體地對混雜因素/協(xié)變量的調(diào)整。如果某變量與處理因素相關(guān)，并且對結(jié)局變量的影響只能通過影響處理因素實(shí)現(xiàn)，同時(shí)與暴露和結(jié)局的混雜因素不相關(guān)，那么該變量可以稱為一個(gè)工具變量。
使用工具變量最大的難點(diǎn)在于找到合適的工具變量。首先，工具變量必須與暴露和結(jié)局的所有觀測到或未觀測到的混雜因素不相關(guān)。其次，工具變量對結(jié)局不能有直接影響，除非通過處理至結(jié)局的通路間接作用于結(jié)局。最后，工具變量必須與研究的處理因素相關(guān)，而且相關(guān)性越高越好�？刹捎枚A段最小二乘估計(jì)等方法利用工具變量進(jìn)行因果效應(yīng)估計(jì)。
四、缺失數(shù)據(jù)考慮
缺失數(shù)據(jù)在真實(shí)世界研究中通常難以避免，不僅結(jié)局變量可能缺失，協(xié)變量也有可能缺失。研究者和申辦方應(yīng)考慮優(yōu)化試驗(yàn)設(shè)計(jì)，盡可能地將缺失率降到最低。
在進(jìn)行主要分析前，應(yīng)先嘗試分析數(shù)據(jù)缺失的原因。通常缺失數(shù)據(jù)按缺失機(jī)制可以分為三種情況：完全隨機(jī)缺失（Missing Completely At Random，MCAR）、隨機(jī)缺失（Missing At Random，MAR）和非隨機(jī)缺失（Missing Not At Random，MNAR）。完全隨機(jī)缺失指數(shù)據(jù)缺失的概率與所有已測或未測的協(xié)變量及結(jié)局變量均無關(guān)。隨機(jī)缺失指在給定的已測協(xié)變量取值和結(jié)局變量條件下，數(shù)據(jù)是否缺失是隨機(jī)的，與潛在結(jié)局無關(guān)。而非隨機(jī)缺失指數(shù)據(jù)的缺失概率與缺失值本身有關(guān)，同時(shí)也可能與已測協(xié)變量及結(jié)局變量有關(guān)。
對于缺失數(shù)據(jù)，選擇正確的方法進(jìn)行填補(bǔ)和分析是避免偏倚和信息損失的有效手段，否則會因剔除缺失數(shù)據(jù)而導(dǎo)致樣本量減少、降低研究效率。恰當(dāng)?shù)奶钛a(bǔ)方法應(yīng)根據(jù)缺失機(jī)制和臨床問題建立相應(yīng)的假設(shè)來確定。一般來說，對于完全隨機(jī)缺失，可以只對數(shù)據(jù)完整的樣本進(jìn)行分析；對于隨機(jī)缺失，可以構(gòu)建統(tǒng)計(jì)模型進(jìn)行預(yù)測填補(bǔ)，例如多重填補(bǔ)（Multiple Imputation，MI）、傳統(tǒng)回歸模型方法、馬爾科夫鏈蒙特卡洛（Markov Chain Monte Carlo，MCMC）方法、全條件定義法（Fully Conditional Specification，FCS）等；對于非隨機(jī)缺失，可利用模式混合模型（Pattern Mixture Models，PMM）方法，分別對缺失數(shù)據(jù)和非缺失數(shù)據(jù)構(gòu)建不同的統(tǒng)計(jì)模型進(jìn)行分析。此外，還有單一值填補(bǔ)方法，其優(yōu)點(diǎn)是原理簡單、易于操作，缺點(diǎn)是即使在隨機(jī)缺失條件下也不能保證結(jié)果正確有效，且沒有考慮缺失值的變異性，因此一般不建議用于主要分析。
在可能有協(xié)變量缺失的觀察性研究中，對不同缺失模式可考慮使用一些常規(guī)統(tǒng)計(jì)方法，包括完整數(shù)據(jù)分析法、多重填補(bǔ)法和傾向評分法。
需要明確的是，三種數(shù)據(jù)缺失機(jī)制假設(shè)通常均無法直接檢測，只能通過對數(shù)據(jù)收集過程的描述和理解來說明其合理性�，F(xiàn)實(shí)中，難以確定最佳的或唯一適用的缺失數(shù)據(jù)處理方法，也沒有任何方法可以得到與原始完整數(shù)據(jù)一樣的穩(wěn)健無偏估計(jì)。應(yīng)對缺失數(shù)據(jù)的最佳策略，關(guān)鍵在于研究的合理設(shè)計(jì)和實(shí)施。
五、敏感性分析和偏倚的定量分析
上述各種因果推斷方法均有各自的適用條件和假設(shè)，例如未觀測協(xié)變量的可交換性、一致性和正相關(guān)性，因此需要針對這些假設(shè)進(jìn)行敏感性分析，以期對因果推斷結(jié)果的穩(wěn)健性進(jìn)行評價(jià)。例如，兩個(gè)基線協(xié)變量相同的患者，其未觀測的協(xié)變量可能會導(dǎo)致接受治療的概率完全不同。敏感性分析可以檢測未觀測的協(xié)變量對療效估計(jì)偏倚的影響，協(xié)助確定基于接受治療概率而估計(jì)的療效的上下限。
關(guān)于偏倚的定量分析，應(yīng)保證分析過程透明、可信，一般采用以下步驟：①結(jié)合因果結(jié)構(gòu)模型和觀測數(shù)據(jù)，以鑒別可能的偏倚；②利用含有假設(shè)的因果圖計(jì)算偏倚的大小及其對因果效應(yīng)解釋的影響；③結(jié)合研究目的和偏倚模型，利用偏倚參數(shù)的分布來評價(jià)偏倚的大小和不確定性。
最后需要特別說明的是，對于分析結(jié)果的解釋，真實(shí)世界研究與其它確證性研究一樣，應(yīng)盡可能全面、客觀、準(zhǔn)確、充分，不能僅僅強(qiáng)調(diào)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（如P值和置信區(qū)間），更要注重臨床實(shí)際意義；不僅要看最終的結(jié)論，還要看形成該結(jié)論的整個(gè)證據(jù)鏈的邏輯性和完整性；不僅要看整體結(jié)論，也要關(guān)注亞組效應(yīng)；不僅要控制已測或可測的混雜因素，還需控制潛在未測或不可測混雜因素（如采用歷史事件率比進(jìn)行調(diào)整）；此外，對各種可能偏倚和混雜的控制和影響需要給予盡可能詳盡的闡述。
附件2
一、背景
國務(wù)院《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號）以及中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，均提出鼓勵(lì)研究和創(chuàng)制新藥。隨著一系列改革措施推進(jìn)落實(shí)，藥物研發(fā)快速發(fā)展，新藥加速上市，同時(shí)對藥物研發(fā)工作的質(zhì)量和效率提出了更高的要求。隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)（RCT）一般被認(rèn)為是評價(jià)藥物安全性和有效性的金標(biāo)準(zhǔn)，但其研究結(jié)論外推于臨床實(shí)際應(yīng)用時(shí)可能會面臨挑戰(zhàn)，或者存在傳統(tǒng)的藥物臨床試驗(yàn)可能難以實(shí)施或需高昂的時(shí)間成本等問題。近年來，如何利用真實(shí)世界證據(jù)評價(jià)藥物的有效性和安全性，成為國內(nèi)外藥物研發(fā)和監(jiān)管決策中日益關(guān)注的熱點(diǎn)問題。
部分國外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)已經(jīng)對如何利用真實(shí)世界證據(jù)支持監(jiān)管決策開展過較多研討，并體現(xiàn)在相關(guān)指導(dǎo)原則或框架文件中。國內(nèi)尚無如何利用真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與評價(jià)的相關(guān)指導(dǎo)文件。為進(jìn)一步規(guī)范相關(guān)工作，促進(jìn)藥物研發(fā)工作質(zhì)量和效率的提升，國家藥監(jiān)局相關(guān)部門組織學(xué)術(shù)界、制藥工業(yè)界以及相關(guān)機(jī)構(gòu)代表等組成課題組，于2018年11月啟動了該指導(dǎo)原則的起草工作。
課題組在借鑒國外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)相關(guān)工作框架和技術(shù)要求的基礎(chǔ)上，結(jié)合國內(nèi)研發(fā)實(shí)際，梳理、研究和提煉了利用真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)和評價(jià)的一般原則和基本技術(shù)要求，形成了指導(dǎo)原則初稿。經(jīng)數(shù)次研討后，形成《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮（征求意見稿）》，于2019年5—8月廣泛征求意見，并收到千余條反饋意見。國家局藥審中心組織對相關(guān)意見進(jìn)行了匯總分析，進(jìn)一步聽取了工業(yè)界和臨床專家等各有關(guān)方的意見，并再次組織召開專家定稿會和內(nèi)部研討，最終形成了《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則（試行）》。
二、主要內(nèi)容
《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則（試行）》主要包括六個(gè)部分，并附有相關(guān)的詞匯表、示例、常用統(tǒng)計(jì)分析方法和中英文詞匯對照四個(gè)附件。主要內(nèi)容包括：
（一）真實(shí)世界研究的相關(guān)定義
真實(shí)世界證據(jù)用于支持藥物研發(fā)和審評，首先要厘清真實(shí)世界研究的相關(guān)概念，避免陷入一些常見誤區(qū)。相關(guān)定義包括真實(shí)世界研究、真實(shí)世界數(shù)據(jù)、真實(shí)世界證據(jù)等。要避免將觀察性研究等同于真實(shí)世界研究、真實(shí)世界數(shù)據(jù)分析得到研究結(jié)果即真實(shí)世界證據(jù)、真實(shí)世界證據(jù)與傳統(tǒng)的RCT試驗(yàn)是對立的等錯(cuò)誤認(rèn)識。
（二）真實(shí)世界數(shù)據(jù)的來源和適用性
指導(dǎo)原則梳理了國內(nèi)真實(shí)世界數(shù)據(jù)的潛在來源，包括但不限于衛(wèi)生信息系統(tǒng)、醫(yī)保系統(tǒng)、疾病登記系統(tǒng)、前瞻性研究設(shè)計(jì)中主動收集的反映患者健康狀況的數(shù)據(jù)等，以期為藥物研發(fā)時(shí)選擇適用的真實(shí)世界數(shù)據(jù)開拓思路。真實(shí)世界數(shù)據(jù)的適用性主要通過數(shù)據(jù)相關(guān)性和可靠性進(jìn)行評估。申辦方應(yīng)基于適用的真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，形成有效的真實(shí)世界證據(jù)，以回答特定的臨床問題。
（三）真實(shí)世界證據(jù)支持藥物監(jiān)管決策
真實(shí)世界證據(jù)用于支持藥物監(jiān)管決策，包括為新藥注冊上市提供有效性和安全性證據(jù)、為已上市藥物的說明書變更提供證據(jù)、為藥物上市后要求或再評價(jià)提供證據(jù)等。針對我國特有的名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方、中藥醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的人用經(jīng)驗(yàn)總結(jié)與臨床研發(fā)，指南提出了采用真實(shí)世界研究與隨機(jī)臨床試驗(yàn)相結(jié)合的研發(fā)策略，為此類中藥的評價(jià)提供了參考。此外，真實(shí)世界證據(jù)還可以用于指導(dǎo)臨床研究設(shè)計(jì)與精準(zhǔn)定位目標(biāo)人群等。
（四）真實(shí)世界研究的基本設(shè)計(jì)
真實(shí)世界研究的基本設(shè)計(jì)包括實(shí)用臨床試驗(yàn)、使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)作為對照的單臂試驗(yàn)和觀察性研究等。需要明確的是，真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)并不意味著與隨機(jī)等質(zhì)量控制措施互斥，選擇何種研究設(shè)計(jì)應(yīng)結(jié)合特定研發(fā)目的考慮。相較于RCT研究，真實(shí)世界研究中的因果推斷需要特別注意對混雜效應(yīng)的調(diào)整，需要用到一些相對較復(fù)雜的統(tǒng)計(jì)模型和分析方法。附件3提供了真實(shí)世界研究部分常用的統(tǒng)計(jì)分析方法。
（五）真實(shí)世界證據(jù)的評價(jià)
真實(shí)世界證據(jù)評價(jià)應(yīng)遵循的兩個(gè)主要原則，一是真實(shí)世界證據(jù)是否可以支持需要回答的臨床問題；二是已有的真實(shí)世界數(shù)據(jù)是否可以通過科學(xué)的研究設(shè)計(jì)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕M織實(shí)施及合理的統(tǒng)計(jì)分析得到所需的真實(shí)世界證據(jù)。
（六）與審評機(jī)構(gòu)的溝通交流
任何以藥品注冊為目的對于真實(shí)世界證據(jù)的使用，都需要與審評機(jī)構(gòu)進(jìn)行充分的溝通交流，以確保雙方對使用真實(shí)世界證據(jù)的策略以及真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)方案等方面達(dá)成共識。指南明確了進(jìn)行溝通交流的時(shí)間點(diǎn)、溝通途徑及內(nèi)容等。
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